从三维基因组图谱数据中检测多尺度拓扑结构域

2019-4-25

2019年4月3日国际学术期刊《Nucleic Acids Research》在线发表了张世华与高琳教授课题组合作完成的题为“MSTD: an efficient method for detecting multi-scale topological domains from symmetric and asymmetric 3D genomic maps”的最新研究成果。到张世华课题组访问的研究生叶育森为该工作的第一作者。该工作受到中国科学院先导专项、国家自然科学基金等的支持。

哺乳动物的染色体折叠缠绕在细胞核中，并形成丰富的层次结构。从MB尺度的激活或者非激活的染色体子室（compartments A/B），到百kb尺度的拓扑关联结构（topologically associated domains，TADs）或者子拓扑关联结构（sub-TADs），再到更为精细的染色体环（chromatin loops）。这些结构已经被认为是影响基因调控、细胞内生物过程、细胞分化、进化等的重要因素。

随着染色质构象捕获技术（3C）以及其衍生技术的迅速发展，三维基因组图谱数据正在大量累积，这为进一步揭示哺乳动物染色体的折叠机制提供了机遇和挑战。该研究旨在提出一个通用且高效的多尺度拓扑结构域识别方法MSTD，以从多种类型的三维基因组数据中鉴定多尺度的拓扑结构，其中包括顺式的（cis）和反式（trans）的交互结构。该方法不仅能够鉴定多尺度的拓扑关联结构（TADs），而且首次提出鉴定启动子锚定的交互结构域（promoter-anchored interacting domains，PADs）和成对的拓扑关联交互结构域（pairwise topologically associating domains，PTADs）。

该方法被用于17个人类血液细胞promoter-capture Hi-C图谱。结果发现，鉴定出的PADs边界显著富集一种或几种表观因子组合，并且功能相似细胞之间的PADs更加保守，细胞类型特异的PADs通过动态的染色质交互参与细胞特异的激活或者调控事件。MSTD同样适用于常见地对称Hi-C数据，相较于已有方法，MSTD在准确性和计算效率方面都表现出明显的优越性。

原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkz201/5426476

MSTD原理示意图：针对对称和非对称矩阵（三维基因组图谱）的拓扑结构域识别